Методика и воспроизводимость — генерация конформеров Ir(III)

0Обзор: два ресурса

На mol.biometal.xyz живут два конформерных ресурса, построенных по одной «аудит-скорректированной» методологии (общий контур: полуэмпирика GFN2-xTB + дедупликация собственным proper-rotation Kabsch + опциональная CENSO ΔG-переоценка):

Ключевое различие: для 427-DB первичная генерация — Uniconf-сиды → GFN2-xTB оптимизация, а CREST/GFN2-xTB применяется как независимая проверка полноты. Для D3 первичный сэмплер — сам CREST(iMTD-GC). Оба сходятся в общий хвост: GFN2-xTB opt → proper-Kabsch + энергетический дедуп → GFN2 ранжирование + Boltzmann → (где нужно) CENSO free energies.

1Программное обеспечение и версии

Железо: тяжёлые прогоны для 427-DB — на кластере Hive (t06/t07, 56 ядер, CREST 3.0.2 + xtb 6.7.0, 125 GB RAM). Ансамбль D3 считался на выделенном Vast.ai-инстансе (Xeon E5-2680v4, 28 ядер, $0.073/час) — чтобы не трогать ни NUC, ни hive-задачи.

AБраузер 427 Ir(III) — пайплайн427-DB

1. Источник комплексов. 427 циклометаллированных Ir(III) C,N-хелатных комплексов с dark IC₅₀ < 10 µM, отобранных из BiometalDB (данные цитотоксичности — MetalCytoToxDB, Krasnov et al. ChemRxiv 2025; Zenodo 10.5281/zenodo.15853577). Per-complex charge/spin — из charge_uhf_map.json.
2. Генерация сидов. Uniconf v1.0.1 (UFF + NLOPT) даёт торсионные сиды (MK≤3000) — исходные геометрии для каждого комплекса.
3. Оптимизация. GFN2-xTB геометрическая оптимизация каждого сида при корректном per-complex charge/spin (стандарт --opt normal).
4. Дедупликация → distinct minima. Собственный proper-rotation kabsch_rmsd + энергетический порог: RMSD 0.5 Å И энергия 0.1 kcal/mol сливают дубликаты в общие бассейны. SDF сортируется по GFN2-xTB энергии (низшая первой).
5. Координационный фильтр / rescue. Валидатор bond-table проверяет 6-координатное окружение; координационно-невалидные источники получают Architector-rescue (комплекс 5833), единственный документированный source-topology caveat — 5750 (4–5 доноров, одна Ir–donor связь растянута ~2.56–2.63 Å) — сохраняется в его реальной топологии с GFN2-xTB single-point энергиями.
6. Метрики разнообразия. build_conformers_opt.py считает на запись heavy-atom rmsd_max, rmsd_mean, rmsd_max_3kcal (окно ΔE≤3 kcal/mol), n_unique_basins — 340/427 записей ненулевые (мульти-конформерные), 87 «жёстких» = 0.

A·1Две поверхности данных427-DB

Их нельзя смешивать — это разные представления:

A·2Независимая кросс-валидация (CREST)427-DB

Чтобы проверить, что Uniconf→GFN2-xTB-набор покрывает реальный low-energy ансамбль, запущен независимый CREST/GFN2-xTB сэмплинг (Hive T07, per-complex charge/spin) и сравнён по heavy-atom RMSD (proper-rotation kabsch_rmsd).

P0 baseline-of-record (targeted 21-комплексная подвыборка)

• 0 / 1974 обнаруженных изменений графа — все size-matched CREST-кадры сохранили covalent-radius adjacency (0 изомеризаций).
• Low-energy покрытие (ΔE ≤ 3 kcal/mol, same-graph): 96.0% @1.0 Å (99.3% @1.5 Å, 99.8% @2.0 Å); worst low-energy miss 2.70 Å (комплекс 4911); per-complex macro-average 92.9% @1.0 Å.
• Это targeted 4.9%-выборка, НЕ collection-wide claim. (Отозвана устаревшая inverse-rotation метрика 0/1490 → текущая 0/1974.)

Сбалансированная CREST-валидация (все 4 класса гибкости, ≥20 usable)

Frame-weighted (FW) и per-complex macro-average + 95% bootstrap CI (B=2000, seed=20260710):

FW и macro сильнее всего расходятся для rot≥7 (88.0% vs 61.7% @1.0 Å): несколько high-frame-count комплексов доминируют FW-сумму — обе поверхности показываются, чтобы одна не читалась как другая.

A·3Термодинамическая переоценка (CENSO ΔG)427-DB

Энергии в браузере по умолчанию — GFN2-xTB электронные (не free energy). Для 282-комплексного decision-critical подмножества (near-degenerate top-1/top-2, gap < 1.0 kcal/mol) сделана subset-only CENSO xtb-backend ΔG-переоценка: Gtot = E(GFN2) + ΔGsolv(ALPB) + GmRRHO(bhess). Под ΔG 118/282 (41.8%) меняют топ-конформер. Показано на карточке значком ΔG; 427-индекс поля ΔG НЕ несёт; полный DFT-CENSO (ORCA/TURBOMOLE) был невыполним на доступном железе и НЕ заявляется.

BIr[(C₆H₄)₂PPh₂]₃ (D3) — пайплайнIrP_D3

Комплекс: гомолептический Ir[(C₆H₄)₂PPh₂]₃, формула Ir₁P₃C₇₂H₅₄, 130 атомов, charge 0, uhf 0 (Ir(III) d⁶ low-spin синглет). Октаэдр из 6 Ir–C связей (2.128 Å); три некоординирующих фосфониевых P⁺ (4-координатные, 3.78 Å от Ir). Одиночный decision-critical комплекс, НЕ в 427-DB.

Метод (аудит-скорректированный пайплайн):

1. Сэмплинг. CREST iMTD-GC метадинамика, GFN2-xTB, --ewin 8 --noreftopo (charge 0, uhf 0). CREST full-mode шёл ~12 ч и намеренно остановлен на завершённом цикле 616 конформеров (diminishing returns; plan B оператора).
2. Оптимизация. GFN2-xTB --opt normal каждого сида (617 сидов).
3. Фильтр. координационный / same-graph (ровно 6 Ir–C, идентичная adjacency) → 617/617 coordination-valid same-graph (идеальная октаэдрическая целостность).
4. Дедуп. proper-rotation Kabsch (U@Vt) + энергетический: ΔE > 0.10 kcal/mol И RMSD > 0.5 Å → 188 геометрически-различных минимумов.
5. Ранжирование. GFN2 электронная энергия + Boltzmann (298 K).
6. Термодинамика. CENSO xtb-backend free energies на low-E подмножестве (40 минимумов): Gtot = E(GFN2,gas,ohess) + ΔGsolv(ALPB, MeCN), где G_gas включает GmRRHO(bhess, 298.15 K).

Compute: выделенный Vast.ai instance 44398564 (Xeon E5-2680v4, 28c, $0.073/час), ~$1.1 суммарно, инстанс уничтожен после ретрива.

B·1Результаты и интерпретация D3IrP_D3

2Ограничения и оговорки

• Полнота = эмпирическое покрытие сэмплированного CREST low-energy ансамбля, НЕ доказательство перечисления всех математически возможных конформеров.
• Энергии = GFN2-xTB электронные (полуэмпирика); free-energy порядок — только на subset (CENSO ΔG), collection-wide DFT free-energy ordering НЕ заявляется.
• Координация: 426/427 валидны + 1 документированный source-topology caveat (5750). Не безусловное «427/427 октаэдричны».
• Счётчики distinct-минимумов (6 285; 188 для D3) завышены симметрийно-энантиомерными дубликатами — это число distinct-минимумов после дедупа, не число физически различных семейств.
• Разные представления не смешивать: 8 777 канонических геометрий ≠ 6 285 браузерных записей.

3Литература (методики; сверять перед цитированием)

• Uniconf v1.0.1 (UFF + NLOPT) — Minenkov et al.; мануал uniconf_manual.pdf (Chem. Phys. Lett.).
• GFN2-xTB — Bannwarth, Ehlert, Grimme. J. Chem. Theory Comput. 15, 1652 (2019). Реализация xtb 6.7.0.
• CREST (iMTD-GC) — Pracht, Bohle, Grimme. Phys. Chem. Chem. Phys. 22, 7169 (2020); CREST 3.0.2. Grimme, JCTC 15, 2847 (2019).
• CENSO — Grimme, Bohle, Hansen, Pracht et al. J. Phys. Chem. A 125, 4039 (2021).
• ALPB неявная сольватация — Ehlert, Stahn, Spicher, Grimme. JCTC 17, 4250 (2021).
• Kabsch (proper-rotation RMSD) — Kabsch. Acta Cryst. A 32, 922 (1976); 34, 827 (1978).
• Architector — генератор 3D-геометрий металлокомплексов (rescue координационно-невалидных источников).
• Источник комплексов — MetalCytoToxDB (Krasnov et al., ChemRxiv 2025; Zenodo 10.5281/zenodo.15853577) → BiometalDB.

4Код и данные

427-DB (репозиторий):

• Билдер индекса: scripts/build_conformers_opt.py (метрики разнообразия, идемпотентный), scripts/build_zenith_conformers.py.
• Аудит энергий: conformers/audit_xtb_coverage.py (8777/8777, all-zero gaps).
• Защищённый RMSD-эталон: conformers/crossval_geometry.py::kabsch_rmsd + регрессия conformers/test_crossval_geometry.py.
• Кросс-валидация: conformers/crossval_connectivity.py, crossval_report.py, crossval_energy_windowed.py, final_crossval_analysis.py, crest_balanced_coverage.py.
• Отчёты: conformers/reports/COMPLETENESS_AUDIT_2026-07-09.md (до-remediation снимок), COMPLETENESS_AUDIT_ADDENDUM_2026-07-10.md (закрытие), BALANCED_COVERAGE_2026-07-10.{md,json}, REPRODUCIBILITY.md (Markdown-версия этой страницы).
• CENSO subset: conformers/censo_thermo/censo_dG_subset.json. Индекс: data/zenith_conformers.json (gitignored, регенерируем).
• Маршруты: conformer_routes.py, irp_d3_routes.py, methods_routes.py (эта страница).

D3 (данные на сервере): data/irp_d3/ — conformers_final.xyz (188 ранжированных), conformers_final_meta.json, thermo_summary.json (CENSO ΔG), IrP_D3_input.mol. Endpoints: ⬇ .xyz · meta.json · thermo.json.

5Быстрый старт для воспроизведения

# === A. 427-DB: перестроить индекс + аудиты (из корня репо) ===
cd /root/.hermes-agent2/biometaldb
venv/bin/python3 scripts/build_conformers_opt.py     # -> 427 / 6285 / 8777, идемпотентно (sha256 стабилен)
venv/bin/python3 conformers/audit_xtb_coverage.py    # -> 8777/8777 energy, ALL-ZERO GAPS = PASS
python3 -m unittest -v conformers/test_crossval_geometry.py   # защищённый RMSD-эталон 3/3

# Независимая CREST кросс-валидация (proper-rotation Kabsch, numpy 1.26.4)
/usr/bin/python3 conformers/crossval_connectivity.py    /root/conformer-generation/results/crest_crossval_gap004_20
/usr/bin/python3 conformers/crossval_report.py          /root/conformer-generation/results/crest_crossval_gap004_20
/usr/bin/python3 conformers/crossval_energy_windowed.py /root/conformer-generation/results/crest_crossval_gap004_20 3.0
/usr/bin/python3 conformers/crest_balanced_coverage.py  /root/conformer-generation/results/confbal/out conformers/reports
# -> 0/1974 graph changes; 96.0% @1.0 A (99.8% @2.0 A); worst miss 2.70 A (4911)

# === B. D3 ансамбль (один комплекс; пример контура) ===
# CREST iMTD-GC сэмплинг (GFN2, charge 0, uhf 0)
crest IrP_D3_input.xyz --gfn2 --chrg 0 --uhf 0 --ewin 8 --noreftopo -T 28
# -> GFN2-xTB --opt normal каждого сида -> proper-Kabsch+E дедуп (0.1 kcal/mol И 0.5 A)
# -> coord/same-graph фильтр (6 Ir-C) -> GFN2 ранжирование + Boltzmann -> CENSO ΔG (MeCN)
# -> 616 кадров -> 188 distinct минимумов; deliverables в /root/irp_d3_conformers_results/

# === Публикация (сервис) ===
sudo systemctl restart biometaldb-molserver.service   # :8502 -> Caddy mol.biometal.xyz